对于肿瘤的治疗，古埃及人已认识到，对表浅的肿瘤可采用切除或烧灼的方法来予以去除，在Edwin Smith草纸中也记载了关于肿瘤的治疗：“使用一种名为火钻（fire drill）的器具来破坏疾病组织”。古埃及人对于表浅的肿瘤的这种外科治疗方法，与今天人们对于这类疾病的认识是完全一致的。

一般认为，现代肿瘤外科手术始于1809年，美国外科医生Ephrain McDowell为一患者切除了22磅重的卵巢肿瘤，术后患者生存了30年。这是世界首例腹部选择性手术。也是单纯肿块切除的时代。Ephrain McDowell的卵巢肿瘤切除术，揭开了现代肿瘤外科的序幕，被誉为“father of mordern surgery”。继Ephrain McDowell后，随着显微镜的应用及魏尔啸病理学的建立，人们对肿瘤局部改变提出新的认识，开始研究肿瘤的淋巴转移规律，提出在切除肿瘤的同时切除区域转移的淋巴结，其中比较有代表意义的是：(1)、1822年，Elliott首次在切除的乳腺癌腋窝淋巴结中，用显微镜发现了肿瘤细胞的浸润。这使肿瘤手术进入了早期科学指导下的肿瘤根治术阶段。(2)、在Handley及Elliott基础上，Halsted通过大量的临床观察和病理解剖学研究提出了乳腺癌生物学理论：乳腺癌的扩散是遵循时间与解剖学规律的，先是肿瘤细胞的局部浸润，后沿淋巴道转移，最后出现血行播散，因此，在一定时间范围内，乳腺癌是一种局部疾病，若能将肿瘤及区域淋巴结完整切除，就可能治愈。

基于对肿瘤局部改变的认识，Halsted于1882年首创乳腺癌根治术，即“整块切除包括肿瘤在内的全部乳腺，包括一定范围的乳腺皮肤和周围脂肪组织，以及胸大小肌和腋窝淋巴结”，使得乳腺癌5年生存率达到30%。

然而对根治术的过度强调并没有达到预期效果，反而带来了难以承受的副作用，首先，最有代表性的是乳腺癌超根治术，1956年，Wangensteen等报道，接受超根治术后的64例患者中，手术死亡率高达12.5%，且57.8%的患者出现锁骨上或纵隔淋巴结的转移。与根治术相比，术后并发症多，治疗效果差,并且由于过度根治，严重影响了患者的生活质量，使患者无论从心理还是生理上都在忍受着巨大的痛苦。

19世纪末，在肿瘤外科手术发展的同时，与肿瘤相关的物理学也收获了重要的成果，

1895年伦琴发现X线；1898年居里夫妇发现镭，X线及天然放射元素镭的发现，为肿瘤治疗开辟了新的领域。自1899年，公布了第一例用放射治疗治愈的患者，开始了放射线治疗肿瘤的临床实践。

20世纪30年代，常规放疗模式建立，主要采用的是常规放疗技术和常规剂量分割模式。即：在x－线模拟定位下确定病灶的治疗范围，通过钴-60和加速器实施照射，肿瘤的定位精度不高，无法实施多野、多线束的聚焦式照射，使过多的正常组织在照射范围内而无法提高肿瘤的剂量，同时所采用的常规剂量分割模式（每次1.8－2.0Gy，每周5次，6－7周内照射60－70Gy），疗效差，副作用大。

二维运算忽略了非均质组织的影响，而且重要组织的客观存在和共面野方式制约了射野数量和方位的选择，导致较多的正常组织受到照射，邻近重要器官受量较高，剂量分布与肿瘤适形度较差。这些直接影响了肿瘤治疗的效果，并易引起了并发症的发生。

伦琴发现X线100年后，第二次世界大战期间，一艘载有化学物质的海船爆炸后，患有骨髓瘤及淋巴瘤的海军人员接触了芥籽气，意外获得缓解。在同一期间，美国军队正在研究与芥籽气有关的的药物。在这项工作的过程中，发现一种叫做氮芥的化合物对淋巴瘤具有潜在活性，后证实是通过破坏DNA而杀死迅速增殖的的肿瘤细胞而起作用。

基于芥籽气的启迪，美国医生Gilman和Philips 用盐酸氮芥成功治疗了淋巴瘤，并于1946年在《science》上发表——成为肿瘤化学治疗的第一个里程碑，标志着真正意义上的近代肿瘤内科治疗的开始，拉开了药物治疗肿瘤的序幕。

毒性反应：化疗药物无法挥去的痛，细胞毒性的原理决定了化疗引起严重后果，病人常因剧烈的毒性难以承受。

从此确立了20世纪后期，恶性肿瘤以手术、放射治疗、化疗为主的时代，这些手段使45% 恶性肿瘤可以治愈：其中22%手术治愈，18%放射治疗治愈，5%化疗治愈。如此成果，仍然与肿瘤的治愈，有非常大的差距。

针对这种治愈低、并发症多、根治的过度强调所带来的种种问题，医学研究的发展及治疗理念进入更科学和理性的阶段。在这种情况下，肿瘤医学研究及治疗理念需要新的突破，肿瘤的诊疗也逐步进入更科学和理性的思考!

第一位思考是早期诊断，包括影像为主的早期诊断成为临床防治肿瘤的首要因素

第二个改变是治疗手段的精确和综合

第三个改变: 个体化的治疗

    20世纪50年代以后，肿瘤外科开始从“破坏患瘤器官、力求机体生存”的观点转到“在肿瘤根治的同时，保存机体功能和患者外形”的概念，这是对肿瘤手术治疗失败的正确认识，也是众多患者为提高生活质量的要求，体现了医学对人性化的进一步重视。

Veronesi U 等进行了一项比较根治术与保乳手术治疗早期乳腺癌的研究, 该研究对1973年到1980年间的701例乳腺癌患者进行了20年的随访，发现接受保乳手术与根治手术治疗的患者，其远期生存无显著差别。

早期宫颈癌患者手术方式由传统的子宫根治性切除术转为保留生育功能的宫颈根治切除术；在大约500例患者中，婴儿出生存活超过100例；而其术后复发率约为5%，死亡率为3%，与目前文献报道的子宫根治性切除术无显著差异。

美国临床肿瘤学会公布了2003年“不可切除的非小细胞肺癌ASCO治疗指引”明确指出：进行放化疗的Ⅲ期非小细胞肺癌病人，化疗的周期数在2～4个之间，最长不应超过4个周期。这相对于1997年版的不超过8周期而言，大大缩短了晚期肺癌病人有代价的治疗时间。

化疗周期从1997年的8个周期到2003年的4个周期，经过6年高质量的临床证据而修改的临床指引，成为我们的决策依据。因此我们可以告诉晚期非小细胞肺癌患者，如果规范化疗4个周期无效，就没必要再去尝试更多的化疗。

Tournigand等的OPTIMOX1 临床试验比较了6 个疗程的FOLFOX7方案化疗后以5-FU/LV 维持化疗12个疗程后再次以FOLFOX7化疗6 个疗程，和持续使用FOLFOX4 直至肿瘤进展两者之间的疗效，其缓解率分别为58.5%和59.2%，总生存期分别为21.2 个月和 19.3 个月；疾病控制持续时间分别是9.0 月和10.6 月,两组无显著差别。化疗不再是“肿瘤不息 化疗不止””、“生命不息，化疗不止”。

随着现代影像诊断技术的进步以及计算机技术的广泛应用，使得放疗设备及技术得到了充分的发展和展现，并逐步进入“三精”的精确放疗时代，与传统放疗的二维运算相比，精确放疗采用立体定向及三维计算及显示的方法，达到“精确定位、精确计划、精确治疗”，这三个方面有机结合，共同保障了治疗的精确性；这使高剂量区的剂量分布形状在三维水平上与肿瘤靶区的实际形状一致，目的是在减少或不增加正常组织损伤的前提下，增加肿瘤的照射剂量，从而提高局部控制率和/或患者的生活质量。目前的放疗已从三维适形放射治疗技术（3DCRT）和调强放射治疗技术（IMRT），向四维调强放射治疗即图像引导放射治疗(IGRT)和五维调强放射治疗(BGRT)发展。

20世纪末，肿瘤靶向治疗开始，分子生物学技术的提高，以及人们对肿瘤发生发展的分子机制的进一步认识，为肿瘤的药物治疗提供了一种新的模式，即以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，称为肿瘤分子靶向治疗。

1997年，针对B细胞CD20抗原的利妥昔单克隆抗体被美国FDA批准用于治疗CD20抗原阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，标志着20世纪靶向治疗的开始。利妥昔单抗是第一个抗肿瘤分子靶向药物，是针对B细胞CD20抗原研制的高纯度单克隆抗体，部分可变区为鼠原，其他部分和稳定区为人原。

靶向治疗实际属于病理生理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程。由于这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点．主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定性作用，因此它们在临床上的表现与细胞毒性药物有很大区别。比如药物毒性的作用范围和临床表现不同：I 期临床研究中无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量：与常规治疗( 化疗、放疗)合用有更好的效果等等。

分子靶向药物的特点：

◆具有非细胞毒性和靶向性；

◆具有调节作用和细胞稳定性作用；

◆临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）；

◆毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性（cytotoxic）药物有很大的区别

选择肿瘤细胞特异的分子靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，在取得疗效的同时，又避免对正常组织的伤害，让病人远离“格杀勿论”的恐惧，这种高效、低不良反应的治疗模式，越来越被肿瘤医生和广大患者所认同。正如美国国立癌症研究所主席Eschenbach在2002年ASCO会议上提出：癌症治疗手段在20世纪是“寻找和破坏”，而21世纪将是“靶向和控制”。分子靶向治疗手段已成为21世纪癌症治疗的重大方向。

靶向治疗最成功的范例，伊马替尼是当之无愧的。无论在慢性粒细胞白血病（CML）的慢性期、进展期还是急变期，伊马替尼都显示出令人信服的治疗效果，给CML的治疗带来了强大的冲击。成为第一个被 FDA批准在 2 0 0 1年上市的信号转导抑制剂

贝伐单抗是第一个显示出改善晚期癌症患者生存的抗血管生成药物，贝伐单抗联合依立替康、氟尿嘧啶／甲酰四氢叶酸(IFL)对转移性结直肠癌的治疗研究中，采用IFL+贝伐单抗治疗的患者中位生存时间显著长于单纯化疗的患者。

多吉美是第一个多激酶抑制剂，多吉美可抑制多种与细胞生长和血管形成相关的细胞内（CRAF,BRAF和突变BRAF）和细胞表面激酶（KIT,FLT-3,VEGFR-2,VEGFR-3,以及PDGFR-β）的作用，从而达到抑制肿瘤细胞和血管生长的作用，产生抗肿瘤活性。

20世纪后期开始，对肿瘤的认识观念和治疗理念都发生重大变化，更强调肿瘤治疗的目的是生存时间的延长和生活质量的改善，强调多学科综合治疗和个体化治疗。

21世纪初，肿瘤认识观念进一步发展，WHO: 肿瘤 = 慢性病，对于中晚期癌症，从传统“根治肿瘤”的治疗理念应转变为“带瘤生存”的理念，由“单纯追求根治性治疗”的观念转为“延长生存与改善生活质量并重”，更多的体现了肿瘤医学对人性化的进一步重视。

肿瘤循证医学概念的变化：总生存（OS）是判断疗效的“金标准”，是最高循证级别的研究终点，也是最可靠和最不容易受研究者主观偏差影响的指标；而传统观念中十分看重的肿瘤缓解率通常只是临床研究终点的间接替代指标。2003年，美国FDA官员发表文章总结近13年来抗肿瘤药物审批观念的变化，转而强调生存期的指标，认为有效率是不足的，不能反应真实的临床全部利益。

循证医学指导下的个体化多学科合作模式要求：根据不同种类肿瘤的特征，制定合理、有计划的综合治疗方案(综合不是盲目的叠加或重复治疗，否则又回到过去的老路）。多学科综合治疗是提高患者生存、改善生存质量的重要手段。

以肝癌为例：早期小肝癌可手术切除，对无法手术切除的肝癌，动脉栓塞术是最常用的主要治疗方法。阿霉素，丝裂霉素和顺铂是常用的抗肿瘤药物。动脉化疗栓塞可以获得15%-55%的部分缓解率，并可以明显延缓肿瘤进展和血管浸润。对血供差的肝癌，冷极射频消融术是一个好的选择，可以产生准确的凝固性坏死区域、肿瘤完全坏死率高。对于瘤体较大的、介入治疗效果差的肝癌，可采用粒子植入，将具有低剂量、小范围、持续放疗特点的放射微粒永久植入到肿瘤病灶内及淋巴系统周围，通过不断地消耗肿瘤细胞，使其全部失去繁殖能力，达到较彻底的肿瘤治疗。晚期肝癌有门脉侵犯者，可采用多吉美，终末期仅行对症支持治疗。

目前，医生普遍只关注自己所从事学科的进展，各自为阵，缺乏协作与交流。外科医生：感兴趣的是术式的创新。内科医生：更关注于新药及新方案的应用。放疗科医生：致力于“精确定位、精确计划、精确放疗”的“三精放疗”。介入科医生：注重选择性、节段性。针对此，众多专家提出打破以治疗手段进行分科的体制, 建立以病种分科的新体系,建立肝癌诊治中心、多学科治疗中心/小组等。

个体化治疗是正在形成的一种新观念：基本事实是疾病的发生发展是一个过程,不同的过程和不同阶段具有独自的内部规律；肿瘤的发生发展过程是机体整体内部以及机体和环境相互作用的过程；同一种药物对同一病理类型的肿瘤治疗结果反应不一甚至大相径庭，抗肿瘤药物效应差异极大,个体有效率仍较低，因此，肿瘤医生应为每一个患者制定适合于患者的治疗方案：简单的，费用低廉而有效，患者易接受应作为个体化治疗的基本原则。另外，不是所有肿瘤病人都需要治疗，晚期的、高龄的、体质极差的，也许，不治是一个最好的选择。

美国放射治疗专家Fletcher指出，合格的肿瘤医师，应该在概念上重视并懂得外科、放疗、药物等各种治疗手段的综合应用;应全面学习肿瘤学知识，要具备整体综合分析、个体化分析和动态分析思维的哲学素质，会用影像学方法，为综合和个体化治疗肿瘤提供依据。

 放射治疗科 主任医师    张文正